Behandlungsoptionen bei therapieresistenter Schizophrenie

KONGRESSE Grundsätzliche Überlegungen Für den Begriff "Therapieresistenz" gibt es keine allgemein gültige Definition, sodaß bei der Beurteilung des Behandlungserfolges bzw. -mißerfolges konkrete Angaben notwendig sind, erläuterte Univ.-Prof. Dr. W. W. Fleischhacker, Innsbruck. Zunächst gilt es festzuhalten, wogegen der Patient resistent ist und in welchem Ausmaß, d.h. liegt ein partielles oder gar kein Ansprechen vor. Zu erheben sind weiters die Art und die Dauer der Behandlungsversuche, um so das weitere Vorgehen möglichst effizient planen zu können. Im Rahmen des Managements von therapieresistenten Patienten sollte die Compliance überprüft werden und gegebenenfalls überlegt werden, mit welchen Maßnahmen diese verbessert werden kann. Vor einem Wechsel der Medikation ist weiters eine Dosiserhöhung im Rahmen der bestehenden Therapie in Betracht zu ziehen. Je nach Symptomatik kann auch die Kombination mit einem anderen psychotropen Wirkprinzip (Benzodiazepine, Antidepressiva, Antikonvulsiva) oder psychosozialen Maßnahmen zielführend sein. Dieses Vorgehen ist aber nur durch wenige Daten aus randomisierten/ kontrollierten Studien abgesichert. Als sehr effektive Maßnahme bei therapieresistenten Patienten ist schließlich auch die Elektrokonvulsionstherapie zu nennen. Ist die Entscheidung zugunsten einer Umstellung der pharmakologischen Therapie gefallen, gilt als Mittel der Wahl nach wie vor Clozapin. Die überlegene Wirksamkeit von Clozapin im Vergleich zu konventionellen Antipsychotika bei therapieresistenten Patienten ist durch Doppelblindstudien abgesichert, ergänzt durch umfangreiche Erfahrungen aus Anwendungsbeobachtungen. Für die neueren Antipsychotika gibt es nur begrenzte Erfahrungen bei therapieresistenter Schizophrenie, die aber zumindest teilweise vielversprechend sind. Inwieweit diese Substanzen mit Clozapin vergleichbar sind, muß aber erst in kontrollierten Studien untersucht werden. Zwar gibt es eine Vergleichsstudie zwischen Risperidon und Clozapin, die jedoch aufgrund methodischer Mängel nur eine sehr beschränkte Aussagekraft hat. Besondere Problemstellungen Eine wesentliche Fragestellung in der Beurteilung der Therapieresistenz betrifft den Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn. Aus klinischen Studien ist bekannt, daß bestimmte Patienten erst nach längerer Therapiedauer bzw. insgesamt schlechter auf die Behandlung ansprechen. So gibt es Hinweise aus klinischen Studien, daß Patienten mit geburtshilflichen Komplikationen in der Anamnese verzögert auf eine antipsychotische Therapie ansprechen und die Responderraten niedriger liegen als bei Patienten ohne diesen Komplikationen. Als Prädiktoren für ein verzögertes und schlechteres Ansprechen sind weiters morphologische Veränderungen im Bereich des III. Ventrikels anzuführen, was auf angeborene Anomalien schließen läßt. Schwierig zu behandeln sind auch Patienten, die schon im Zuge der Erstepisode resistent werden, weil sie in weiterer Folge auch auf Clozapin nur sehr schlecht ansprechen. Eine weitere wichtige Größe, die das Ansprechen auf die Therapie beeinflußt, ist die Dauer der Psychose, wobei eine deutliche Verzögerung des Wirkungseintritts bzw. eine Verschlechterung der Erfolgsrate insbesondere bei einer Krankheitsdauer von e 2 Jahren beschrieben wurde. Von Bedeutung ist letztlich auch die Anzahl durchgemachter Episoden, da mit der Rezidivhäufigkeit die Dauer bis zum Ansprechen auf die Therapie zunimmt. Nicht zu unterschätzen ist aber auch der natürliche Krankheitsverlauf, der per se eine Therapieresistenz mit sich bringen kann. 30 Jahre Erfahrungen mit Clozapin Lange Zeit herrschte die Gepflogenheit, bei fehlendem Ansprechen auf ein konventionelles Antipsychotikum noch ein bis zwei weitere Versuche mit anderen Substanzen aus dieser Klasse zu unternehmen. Allerdings gab es keine klinischen Studien, die das Rationale für dieses Vorgehen gebildet hätten, erläuterte Prof. Dr. Naber, Hamburg. Vielmehr gab es Hinweise, daß die Umstellung von einem konventionellen Antipsychotikum auf ein anderes bei Non-Respondern in der Regel nicht von Erfolg begleitet war. Nunmehr hat sich die Erkenntnis durchgesetzt, daß schon beim ersten Therapieversagen der Wechsel auf ein neueres Antipsychotikum anzustreben ist. Als Standardtherapie bei Non-Respondern ist seit vielen Jahren Clozapin etabliert, eine Substanz, die seit 1969 für den klinischen Einsatz zur Verfügung steht. Zu begründen ist der hohe klinische Stellenwert von Clozapin durch die gute Wirksamkeit und die praktisch fehlenden EPS-Nebenwirkungen. Nachgewiesen wurde dies in zahlreichen kontrollierten Studien ebenso wie in Anwendungsbeobachtungen. So konnten Naber et al. in einer Untersuchung an mehr als 800 Patienten zeigen, daß Clozapin bei Non-Respondern bzw. bei Patienten mit Nebenwirkungen unter einer Therapie mit konventionellen Antipsychotika eine erfolgversprechende therapeutische Option darstellt. Lediglich bei 11% der Patienten war Clozapin wirkungslos, während bei über 50% der Patienten eine zumindest gute Wirksamkeit festzustellen war (Abb. 1). Dosierungsschema entscheidend für Erfolg Wesentliche Voraussetzung für den Erfolg einer Clozapin-Therapie ist laut Naber der Beginn mit einer niedrigen Dosis und eine schrittweisen Steigerung der Dosis. Dies ist vor allem in Hinblick auf anticholinerge Nebenwirkungen von Bedeutung, aber auch eine übermäßige Sedierung oder überschießende Hypotensionen lassen sich damit vermeiden. Als Dosis am ersten Behandlungstag verwendet Naber 12,5mg, um nach einer Woche in einen Bereich von 50 bis 100mg zu gelangen. Nach 2 Wochen wird eine Dosis von 100 bis 200mg angestrebt, nach 3 Wochen liegt die Zieldosis bei 200 bis 400mg. Wie wichtig dieses Vorgehen in der täglichen Praxis ist, konnte Naber anhand eigener Erfahrungen dokumentieren. Bei 44 von 61 Patienten, die Clozapin wegen Nebenwirkungen abgesetzt hatten, konnte nach Wiederaufnahme der Behandlung mit niedriger Initialdosis und langsamer Dosissteigerung eine zufriedenstellende Verträglichkeit erzielt werden. Nur bei 8 Patienten mußte Clozapin neuerlich abgesetzt werden. Grundsätzlich spiegelt sich die akzeptable Verträglichkeit von Clozapin auch in den hohen Complianceraten wider, die in verschiedenen Studien (mehrheitlich im Bereich zwischen 70 und über 80%) berichtet wurden. Erst kürzlich wurde die gute Compliance unter Clozapin in einer direkten doppelblinden Vergleichsstudie gegen Haloperidol neuerlich bestätigt (Rosenheck et al. 1997, Abb. 2), so Naber. Neue Substanzen am Horizont Trotz intensiver Forschungen ist es bis heute nicht gelungen, das psychopharmakologische Substrat für das besondere klinische Wirkprofil von Clozapin im Detail zu definieren, berichtete Prof. Dr. R. W. Kerwin, London. Ein neuer Schritt in dieser Richtung ist die Erforschung der adrenergen Alpha2c-Rezeptoren, die durch Clozapin blockiert werden. Dies führt zu einem Anstieg von Dopamin und Noradrenalin in bestimmten Gehirnregionen mit möglichen klinischen Vorteilen, wie verringertes EPS-Risiko, geringerer Prolaktin-Anstieg, verbesserte Wirkung bei Negativsymptomen und bei kognitiven Defiziten und eine antidepressive Wirkung. Mit Iloperidon (Firma Novartis) steht eine neue Substanz dieses Wirktyps (Alpha2c-Blockade zusätzlich zu einer Blockade von Dopamin- und Serotonin-Rezeptoren) bereits in klinischer Erprobung, mit ersten vielversprechenden Ergebnissen, so Kerwin.

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Letztes Update:10 Oktober, 2002 - 11:06