ASCOT: Zusammenschau aller Ergebnisse

Der Lipidarm der ASCOT-Studie (ASCOT-LLA) wurde vor zwei Jahren vorzeitig abgebrochen, weil es wegen der hervorragenden Ergebnisse unethisch gewesen wäre, der Placebogruppe die Therapie mit dem Lipidsenker Atorvastatin vorzuenthalten. Heuer wurden am ESC-Kongress in Stockholm die Ergebnisse des Blutdrucksenker-Arms von ASCOT („Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure-Lowering Arm“ – ASCOT-BPLA) vorgestellt.*

„Als wir ASCOT planten, standen wir vor zwei Problemen“, sagte Studienleiter Prof. Dr. Peter Sever, Abteilung für Klinische Pharmakologie, Imperial College, London, Großbritannien. „Zum einen gab es zu wenig Endpunktdaten über neuere Antihypertensiva, insbesondere in Therapiekombinationen; zum anderen hatte die bisherige antihypertensive Standardtherapie einen weniger kardiovaskulären Präventionseffekt gebracht als erwartet.“

Das Studiendesign

Die damalige antihypertensive Standardmedikation bestand aus der Kombination eines Betablockers mit einem Diuretikum. Einer der am häufigsten verwendeten Betablocker, Atenolol, wurde als Basis für die eine der beiden Therapieinterventionen gewählt. Als Basis der anderen Intervention diente der Kalziumantagonist Amlodipin. ASCOT-BPLA wurde im so genannten PROBE-Design („Prospective, Randomized, Open, Blinded Endpoint“) gestaltet. 19.257 hypertensive Patienten zwischen 40 und 79 Jahren, die mindestens drei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren aufwiesen, wurden zunächst entweder mit 50 bis 100mg Atenolol oder mit 5 bis 10mg Amlodipin behandelt. Zusätzlich zu Atenolol wurden bei Bedarf 1,25 bis 2,5mg des Diuretikums Bendroflumethiazid gegeben, zusätzlich zu Amlodipin 4 bis 8mg des ACE-Hemmers Perindopril. Das Blutdruckziel lag unter 140/90mmHg bzw. bei Diabetikern unter 130/80mmHg. Wurden diese Ziele mit den ersten beiden Substanzen nicht erreicht, so konnte zunächst retardiertes Doxazosin in einer Dosis von 4 bis 8mg dazugegeben werden, bei Bedarf auch weitere Substanzen wie z.B. Moxonidin oder Spironolacton.

Einschlusskriterien waren u.a. ein Ausgangsblutdruck von >160/100mmHg unbehandelt bzw. >140/90mmHg nach Therapie mit einem oder mehreren Antihypertensiva. Auch durften die Patienten zuvor noch keinen Myokardinfarkt und keine bekannte koronare Herzkrankheit (KHK) gehabt haben.

Die Studienpopulation umfasste knapp 24% Frauen. Etwa ein Drittel der TeilnehmerInnen waren Raucher. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre, der Ausgangsblutdruck etwa 164/95mmHg und der BMI 28,7. Nur ein knappes Fünftel der Patienten war antihypertensiv nicht vorbehandelt; 45% hatten schon ein Antihypertensivum, die restlichen 36% schon zwei oder mehrere Antihypertensiva erhalten.

Differenzierte Dateninterpretation nötig

„Im Dezember 2004 wurde auch ASCOT-BPLA vorzeitig beendet, weil es unter Amlodipin/Perindopril zu signifikanten Reduktionen kardiovaskulärer Endpunkte gekommen war, die man den anderen Patienten nicht vorenthalten wollte“, so Sever. Ein statistisch signifikanter Unterschied beim prädefinierten primären Endpunkt – nichttödlicher Myokardinfarkt/tödliches KHK-Ereignis – wurde nicht gefunden. „Das hat aber auch damit zu tun, dass durch die vorzeitige Studienbeendigung die im Protokoll geplanten 1.150 Gefäßereignisse nicht erreicht wurden, sondern nur 903“, so Sever. Weiters betont der Studienautor, dass zu Beginn der Studie nur 10% der Patienten ein Statin erhielten. „Aufgrund der Ergebnisse von ASCOT-LLA vor zwei Jahren und im Zuge des zunehmenden Verständnisses für die Wichtigkeit der lipidsenkenden Therapie bekamen aber am Ende von ASCOT-BPLA 60% aller Teilnehmer Statine, und zwar in beiden Gruppen, was natürlich, erfreulicherweise, die Zahl der koronaren Ereignisse weiter reduzierte“, erklärt Sever.

Andererseits war eine Reihe von sekundären Endpunkten, auch die Gesamtmortalität, unter Amlodipin/ Perindopril so signifikant seltener, dass eben gerade darum die Studie vorzeitig beendet wurde. Übrigens wurde im Nachhinein (aber vor Öffnung der Ergebnis-Datenbank) ein zusätzlicher Endpunkt definiert. Es handelte sich dabei um den ursprünglichen primären Endpunkt plus koronare Revaskularisationen – und auch hier fand sich mit minus 14% ein signifikantes Ergebnis zugunsten Amlodipin/Perindopril.

Die Resultate im Einzelnen

Zunächst einmal stellte sich heraus, dass die Kombination Amlodipin/ Perindopril zu einer signifikant stärkeren Senkung des Blutdrucks (1,78/2,05mmHg) führte. (Verglichen wurde hier die Differenz zwischen beiden Gruppen zu Studienbeginn mit jener zu Studienende, worauf sich auch die statistische Signifikanz bezieht.) Auch eine Reihe weiterer Werte war zu Studienende in der Amlodipin/Perindopril-Gruppe signifikant verändert (Tab.). Während Herzfrequenz, HDL-Cholesterin und Serumkalium signifikant anstiegen, sanken systolischer und diastolischer Blutdruck, Körpergewicht, Triglyzeride, Blutzucker und Kreatinin signifikant ab.

Der ursprüngliche primäre Endpunkt (Infarkt/Koronartod) sank unter Amlodipin/Perindopril um 10% ab, was jedoch, wie erwähnt, nicht statistisch signifikant war. Doch bereits wenn man die stummen Myokardinfarkte aus der Analyse herausnahm, ergab sich mit minus 13% ein signifikanter Unterschied zugunsten Amlo/Perindo. Weitere signifikante Unterschiede zugunsten dieser Kombination: Schlaganfälle (tödlich oder nichttödlich) minus 23% (p=0,0003), alle kardiovaskulären Ereignisse und Eingriffe minus 16% (p<0,0001), Gesamtmortalität minus 11% (p=0,0247), instabile Angina pectoris minus 32% (p=0,0115), periphere arterielle Verschlusskrankheit minus 35% (p=0,0001), neu aufgetretene Einschränkung der Nierenfunktion minus 15% (p=0,0187). „Ein sehr wichtiges Teilergebnis ist auch, dass die Fälle von neu aufgetretenem Diabetes unter Amlo/Perindo um 30% reduziert waren“, betonte Sever. Mit Ausnahme des stummen Infarkts, der chronischen stabilen Angina pectoris und lebensbedrohlicher kardialer Arrhythmien waren alle untersuchten Endpunkte in der Gruppe Amlo/Perindo signifikant seltener. „Das galt auch für einen weiteren post hoc definierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall“, ergänzte Sever.

Laut Subgruppenanalysen waren die Ergebnisse bei beiden Geschlechtern und unabhängig von Faktoren wie Rauchen, Adipositas, metabolischem Syndrom, Alter, linksventrikulärer Funktion, kardialer Anamnese und Nierenfunktion konsistent.

Verträglichkeit ebenfalls besser

Diese günstigeren Resultate von Amlo/Perindo werden nicht durch eine schlechtere Verträglichkeit erkauft, im Gegenteil: Insgesamt traten unter Amlo/Perindo 2.358 unerwünschte Ereignisse auf, davon 162 schwere, unter Atenol/Thiaz waren es insgesamt 2.402, davon 254 schwer. Der Unterschied bei den schweren Nebenwirkungen (3% vs 2%; p<0,0001) war statistisch signifikant zugunsten von Amlo/Perindo. „Diese Resultate lassen sich durch Blutdruckunterschiede allein nicht erklären“, stellte Sever klar. „Addiert man den Benefit, der durch die Kombination Amlodipin/Perindopril entsteht und die zusätzlichen Vorteile durch Atorvastatin aus ASCOT-LLA, so ergibt sich im Vergleich zu einer Standardtherapie mit Betablocker und Thiaziddiuretikum ein Vorteil von fast 50% hinsichtlich koronarer und zerebrovaskulärer Ereignisse.“

* Dahlof B, Sever P et al, Lancet 2005;366(9489):895-906

Noch keine Bewertungen vorhanden
Letztes Update:29 Oktober, 2005 - 23:00